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              1. 过去一年,糖尿病神经病变领域取得了哪些进展?且听权威专家为您盘点

                 

                古人云,温故方可知新,火箭军特色医学中心内分泌科李全民教授从基础与临床研究进展和指南共识更新推荐两大方面回顾了过去一年间DN领域的年度进展,为未来该病的防治提供了重要的方向。...





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                作者:李全民  火箭军特色医学中心

                有数据显示,超六成的糖尿病患者会出现糖尿病神经病变(DN),严重影响生活质量,甚至危及生命。就DN而言,其发生有何重要的预警性危险因素?其治疗方面有哪些重要进展和突破?“温故方可知新”,火箭军特色医学中心李全民教授从基础与临床研究进展、指南共识更新两大方面回顾了过去一年间DN领域的年度进展,为未来该病的防治提供了重要的方向。
                基础与临床研究进展


                近年来,DN领域在危险因素分析、治疗方法探索等方面开展了诸多基础与临床研究,并取得了诸多进展,让大家对于DN的防治有了更深入的认识。



                危险因素相关研究

                2018年丹麦ADDITION研究[1]对1533例2型糖尿病(T2DM)患者随访观察发现,HbA1c、体重、体质指数(BMI)和甘油三酯水平升高与心血管自主神经病变(CAN)的发生有关。另有研究[2]发现,CAN分期进展与T2DM患者心血管疾病(CVD)风险增加有关,CAN进展迅速的患者发生CVD的风险较大。
                罗马尼亚糖尿病患者大型队列研究[3]发现,口腔健康状态与DN相关。临床症状性DN患者中口腔健康状态差的比例较高,口腔健康状态差的患者密西根糖尿病性周围神经病评分较高。另有研究[4]发现,磁共振神经造影显示1型糖尿病(T1DM)与T2DM患者的DN神经微结构损伤及主要神经病变的危险因素存在差异。T1DM主要神经病变与血糖控制不良、神经传导丧失有关,而T2DM主要神经病变则与脂质代谢改变有关。此外,有研究[5]提示,HbA1c变异性增加可能会增加T2DM患者糖尿病周围神经病变(DPN)发生风险。一项多中心横断面研究[6]显示,我国糖尿病患者中DPN发病率为34.86%,其中T1DM和T2DM中发病率分别为21.92%和35.34%;在T2DM患者中,年龄、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变是其发生DPN的重要独立危险因素(表1)。
                表1. 糖尿病患者发生DPN的危险因素




                治疗相关研究

                脊髓刺激(SCS)治疗的5年长期随访研究[7]发现,SCS治疗痛性糖尿病周围神经病变(PDPN)的成功率第1年为86%,随访5年时仍达55%。分析发现,神经病变严重性与5年SCS治疗失败率相关。尽管该研究显示SCS对PDPN治疗有效,目前该疗法仍被视为其他治疗方案无效后的选择。此外,有研究[8]发现,局部A型肉毒毒素(BTX-A)局部注射是治疗DN相关的肌肉痉挛有效安全的方法。

                但是,有些研究未能获得预期的阳性结果。如VENUS研究[9]结果显示,每天服用400 mg维生素E并不能有效改善DPN患者的总体神经性症状。在中国PDPN患者中开展的一项研究[10]发现,普瑞巴林并未显著改善主要研究终点——疼痛。
                在潜在治疗靶点及方法的研究中[11]发现,Na通道1.7(NaV1.7)突变与PDPN相关,其可促进PDPN患者神经性疼痛的发展。进一步研究[12]显示,NaV1.7阻滞剂PF-05089771治疗有促使患者每周平均疼痛评分下降的趋势,但治疗4周后与安慰剂相比未达显著统计学意义,且疗效低于普瑞巴林。另有研究[13]发现,表达钠通道Nav1.8的背根神经节(DRG)神经元中CXCR4趋化因子受体的缺失可防止机械性异位性疼痛和小纤维变性。这提示,降低CXCR4介导的DRG痛觉感受器过度兴奋性是一种很有潜力的治疗方法。Evangelista AF等人的研究[14]发现,骨髓来源的间充质干细胞/间质细胞可通过调节脊髓神经炎症级联反应逆转感觉性DN。

                对DPN治疗方法对比[15]发现,甲钴胺和α-硫辛酸均可显著降低震动感知阈值,甲钴胺还可显著减少压力和针刺感异常(低反应)点的数量,而硫辛酸则不能。相关荟萃分析[16]发现,与前列腺素E1单药治疗相比,甲钴胺与之联合治疗DPN效果更佳(图1)。此外,与甲钴胺或硫辛酸单药治疗相比,法舒地尔与其联合治疗显著改善DPN患者的神经性症状和神经传导速度[17];依帕司他联合硫辛酸治疗效果也优于单药治疗[18]。因此,联合治疗可能是DPN治疗的一种更好的选择。
                图1. 前列腺素E1联合甲钴胺优于前列腺素E1单药治疗DPN
                指南共识进展




                ADA指南

                2019年美国糖尿病协会(ADA)指南[19]相比2018版[20]关于神经病变的推荐意见:①筛查与诊断方面:无更新,均推荐所有T2DM患者确诊时和T1DM患者确诊5年后应筛查DPN,以后至少每年筛查1次。推荐所有糖尿病患者均行10 g尼龙丝试验以明确足溃疡和截肢风险。对于存在微血管及神经病变并发症的患者推荐评估自主神经病变的症状和体征。②治疗方面:2019版指南强调优化血糖控制可预防或延缓T1DM患者神经病变,并可延缓T2DM患者神经病变进展;推荐评估和治疗患者以减轻DPN相关疼痛和自主神经病变的症状,从而改善生活质量。DN性疼痛的初始治疗建议方面,在2018版指南推荐的普瑞巴林及度洛西汀基础上新增了加巴喷丁。



                CDS指南

                《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[21]专门增加神经病变诊断流程图(图2)。中国指南强调所有T2DM患者确诊时和T1DM患者确诊5年后应筛查DPN,以后至少每年筛查一次。推荐所有糖尿病患者均行10 g尼龙丝试验以明确足溃疡和截肢风险,并强调良好血糖控制对于延缓DN的重要性。
                图2. 远端对称性多发性神经病变诊断流程


                专家简介:



                李全民

                医学博士,主任医师,教授,博士生导师,火箭军特色医学中心内分泌科主任,中华医学会糖尿病学分会委员,军队内分泌专业委员会副主任委员,北京医学会糖尿病学分会副主任委员,北京医师协会内分泌医师分会副会长,中华糖尿病学会神经并发症学组副组长。Diabetes Care中文版、《药品评价》《临床药物治疗杂志》《医学综述》杂志编委,《中华糖尿病杂志》审稿专家。获军队医疗成果二等奖1项,军队医疗成果三等奖10项,主编或参编著书6本,在国内外学术刊物上发表论文150余篇。

                参考文献

                (上下滑动可查看)

                1. Andersen ST, Witte DR, et al. Diabetes Care. 2018 Dec; 41(12): 2586-2594.

                2. Yun JS, Park YM, et al. Cardiovasc Diabetol. 2018 Aug 2; 17(1):109.

                3. Jivanescu A, Bondor CI, et al. Diabetes Care. 2018 Oct; 41(10): e139-e140.

                4. Jende JME, Groener JB, et al. Ann Neurol. 2018 Mar; 83(3): 588-598.

                5. Su JB, Zhao LH, et al. Cardiovasc Diabetol. 2018 Mar 29; 17(1): 47.

                6. Pan Q, Li Q, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Nov 5; 9: 617.

                7. van Beek M, Geurts JW, et al. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(1): 32-38.

                8. Restivo DA, Casabona A, et al. Ann Neurol. 2018 Nov; 84(5): 674-682.

                9. Vitamin E in Neuroprotection Study (VENUS) Investigators, Hor CP, et al. JAMA Neurol. 2018 Apr 1; 75(4): 444-452.

                10. Mu Y, Liu X, et al. J Diabetes. 2018 Mar; 10(3): 256-265.

                11. Blesneac I, Themistocleous AC, et al. Pain. 2018 Mar; 159(3): 469-480.

                12. McDonnell A, Collins S, et al. Pain. 2018 Aug; 159(8): 1465-1476.

                13. Jayaraj ND, Bhattacharyya BJ, et al. J Clin Invest. 2018 Jun 1; 128(6): 2205-2225.

                14. Evangelista AF, Vannier-Santos MA, et al. J Neuroinflammation. 2018 Jun 22; 15(1): 189.

                15. Han Y, Wang M, et al. Minerva Endocrinol. 2018 Mar; 43(1): 11-18.

                16. Jiang DQ, Zhao SH, et al. Medicine (Baltimore). 2018 Nov; 97(44): e13020.

                17. Jiang DQ, Xu LC, et al. Medicine (Baltimore). 2018 Jul; 97(27): e11390.

                18. Zhao M, Chen JY, et al. Neural Regen Res. 2018 Jun; 13(6): 1087-1095.

                19. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl. 1): S1-S193.

                20. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2018; 41 (Suppl. 1): S1-S159.

                21. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2018; 10(1): 4-67.

                (来源:《国际糖尿病》编辑部)









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